의공학재생의료 연구실 (Biomedical engineering and Tissue Engineering Lab.)
지도교수: 황창모
연구실 멤버: 김수미 박사후 연구원, 손승연 석사연구원, 신주환 석사연구원, 윤현석 석사과정, 정윤희 행정 연구원
연구실 소개 및 연구분야
본 연구실은 의료기기 개발 및 재생의료 분야의 세포치료제 개발 연구 진행하고 있으며 관련된 원내 과제와 정부 연구과제를 수행하고 있다.
주요 연구
1. 의료기기 관련 연구개발
먼저 의료기기 개발은 중재시술용 의료기기인 카테터 개발과 관련된 노하우를 축적하여 다양한 기능의 중재시술용 카테터 설계 및 시작품 제작 연구를 진행하고 있다. 카테터 개발과 관련된 연구는 2014년 이후 정부과제, 식약처 과제 등을 수행하였으며, 관련 특허 출원 및 등록을 포함하여 30여 건의 지식재산권을 보유하고 있고, 지속적으로 새로 개발되고 있는 기술에 대해 특허출원이 진행되고 있다.
1.1. 부정맥 치료용 카테터
부정맥은 심장 조직 내에서 심전도 이상이 발생하여 심장의 불규칙한 박동이 발생하는 것인데, 부정맥을 치료하는 중재시술에 부정맥 치료용 카테터가 사용된다. 현재 임상현장에서 부정맥 중재시술에 널리 사용되고 있는 고주파 카테터는 국내 제조기술이 거의 없어서 외국 제품을 전량 수입하여 사용하고 있다.
▲ 그림 1. 부정맥 발생한 경우 진단용카테터와 치료용 카테터로 중재시술을 시행하여 불규칙한 심전도를 정상 심전도로 치료한다.
본 연구실에서는 고주파 카테터 제조법을 개발하고 설계, 사출을 포함한 부품제조와 카테터 제조방법에 대한 표준작업지시서(SOP) 개발 등을 완료하여 시제품 수준의 카테터 개발 과정을 확립하였다. 고주파 카테터의 업그레이드 버전인 접촉력 센싱 기능을 추가하기 위해 광섬유 센서 기반 접촉력 센싱 카테터와 기계학습을 이용한 접촉력 산출 프로그램을 개발하여 기존 상용화된 제품과 비슷한 수준의 정확도 가진 접촉력 센싱 카테터 기술을 확보하였다.
▲ 그림 2. 접촉력 센싱 카테터를 사용하면 보다 안전하고 정밀한 시술이 가능하여 치료효율을 높일 수 있다.
기존 고주파 카테터 방식이 가지는 단점인 고주파 발열에 의한 심장 조직의 온도변화를 정확히제어되지 않기 때문에, 원하지 않는 심장 조직이 변성되는 것을 최소화하기 위한 기술의 필요성이 높아지고 있다. 이에 대한 대안으로, 최근 비가역 전기펄스를 이용한 부정맥 치료용 카테터의 개발이 전세계적으로 활발히 연구되고 있다. 비가역 전기펄스는 높은 전압을 순간적으로 가하여 세포막에 구멍을 형성하는 전기천공(electroporation)의 원리를 사용하는데, 일정 수준 이상의 전압과 지속시간으로 세포막이 원상 회복되지 않는 비가역 전기천공 조건을 적용하면 해당 심장 조직 내 세포가 효과적으로 변성되어 부정맥 치료효과를 얻을 수 있다. 원내 과제 수행으로 비가역 전기펄스 발생장치와 높은 전압을 견디는 카테터를 개발하고 있다. 카테터 개발 과정에서 어려운 점은 외경 2.3mm(7Fr), 내경 1.7mm의 카테터용 튜브(샤프트) 내부에 4~16가닥의 전선을 조립하였을 때 약 2,000V까지 고전압에 의한 전기 누설이 발생하지 않도록 절연 특성을 확보하는 것 이었다. 연구원과 함께 여러 가지 제작 조건을 테스트하고, 샤프트 튜브 내부의 강도를 높이는데 사용되는 금속 보강재를 고강도 폴리머로 변경하는 등의 과정을 거쳐 최근에야 만족할 만한 성능에 도달할 수 있었다. 이렇게 도출된 최적의 카테터 제작 조건과, 추가적으로, 부정맥 중재시술에 사용되는 다양한 카테터 형상을 반영하여 케이지형, Circular형, 니들형 등의 비가역 전기펄스 카테터 다른 형상을 가진 카테터를 설계하고, 각각의 제조방법에 대한 특허 출원을 준비하고 있다.
▲ 그림 3. 비가역 전기천공으로 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있으며, 조직별로 세포막 파괴 전압이 달라서 혈관,
신경조직 등의 손상없이 원하는 심장조직만 변성시킬 수 있다.
1.2 비염치료용 카테터
이비인후과와 협동연구를 통하여 비염치료를 목적으로 냉동 소작 기능을 가지는 카테터를 개발 중에 있다. 냉매로 사용되는 냉동가스와 작동구조 설계 등에 비교적 많은 시간이 소요되었으나, 최근에는 여러 작동 메커니즘에 대한 설계, 시연 등의 과정을 통하여 단순화된 구조와 작동 메커니즘을 최적화하는 단계에 있다.
본 연구실에서 개발 중인 중재시술용 카테터는 소구경, 높은 aspect ratio를 가지는 형상을 가지면서도 온도센싱, 조향, 냉각수 공급, 전기적 절연 등의 다양한 기능과 함께, 직선/케이지/고리형상 등 다양한 요구사항이 집약되어 있기 때문에 새로운 중재시술 의료기기 개발에 응용될 수 있어서 임상현장의 요구에 따라 새로운 기능성 의료기기의 개발 가능성도 높다고 할 수 있다. 이러한 신개념 의료기기 개발 시, 국내 의료기기 산업의 고도화에 기여할 수 있을 것이다.
2. 조직공학 및 재생의학 연구
2.1. 각막재생
조직공학적 각막상피층 재생과 함께 각막내피 재생을 통하여 각막 질환을 치료하는 연구를 수행하고 있다. 각막내피세포가 손상되어 발생하는 각막혼탁을 재생의학적으로 치료하기 위한 지지체의 연구개발을 수행하고 있다. 각막상피 효과적인 재생치료를 위한 세포시트 연구를 수행한 경험을 바탕으로 각막 내피 재생치료를 위하여 자성체가 결합된 지지체에 각막내피세포를 배양한 후 각막 내 이식 수술의 정밀도와 효율을 높이기 위한 연구를 공동으로 수행 중에 있다.
▲ 그림 4. 탈세포화 각막과 인체유래 각막내피세포를 이용한 각막내피 재생 개념도
2.2 혈관신생 망막질환 세포치료제
당뇨망막증, 습성황반변성 등은 혈관신생에 의한 주요 망막질환으로 알려져 있는데, 혈관신생은 망막조직의 손상을 유도하여 시력이 나빠지는 주요 원인이 되고 있다. 범부처재생의료 과제의 수행을 통하여 망막 내 혈관신생을 억제하는 세포치료제를 연구하고 있다. 본 연구팀은 혈관내피세포에 유전자를 도입하여 세포간 결합을 강화하여 혈관안정성을 높이는 기능을 가지는 세포치료제이다. 기존의 망막혈관신생 질환의 치료제는 주로 혈관내피세포 성장인자의 신호전달체계를 차단하는 약물을 안구 내 주입하는 방식인데, 지속기간이 길지 않아서 주기적으로 치료제를 투여해야하는 단점이 있다. 이와 달리 혈관신생을 억제하는 세포치료제는 투여된 세포의 생존기간 동안 기능할 수 있는 장점이 있을 것으로 기대되고 있다. 향후 임상적용을 위한 비임상 동물실험, 독성평가 등을 통하여 유효성 및 안전성 확인하는 연구가 요구된다.
▲ 그림 5. 망막 내 혈관신생질환 세포치료제 개념도. 혈관안정성 강화를 통해 혈관신생 메커니즘을 억제하는 전략을 사용한다.
2.3 면역회피 유도만능줄기세포
재생의학적 세포치료제, 조직공학적 이식 시 환자의 자가세포를 사용하면 이식거부반응이 없지만, 자가세포를 사용할 수 없는 경우 동종유래 세포를 사용할 경우 환자에 의한 이식거부반응으로 인해 세포 생존기간이 짧아져서 기능을 소실하게 된다. 면역반응 관련된 단백질인 MHC Class I을 제거하는 유전자를 전달하고, 자연살해세포에 의한 이식세포 사멸을 방지하기 위한 HLA-E를 발현하는 유전자를 전달하였다. 인간의 면역을 가진 humanized mouse에 이식하여 장기간 생존여부를 확인하였다. 유도만능줄기세포는 체내 대부분의 세포로 분화가 가능하고 계대배양 수의 제한이 없는 장점이 있다. 환자 자신의 유도만능줄기세포를 사용하여 재생의학적 치료를 할 수 있지만, 고비용이 소요되는 문제가 있다. 면역거부회피 유도만능줄기세포 확립 시 면역거부반응에 대한 우려 없이 많은 환자에 적용가능한 재생의학적 치료방법 개발이 가능한 장점이 있다.